临床试验方案修订对临床试验结果和费用的直接影响

临床实验计划是尽可能临床实验如愿有序开展的年前提，其一经制订并同意就应严格督导。在实际的临床实验开展全过程之中，有时对临床实验计划确有必要透过增订。但是，如果增订不够谨慎的话，就可能影响到检验结果、检验生命期和检验经费。

多年来，对于精细化工日本公司和CRO日本公司而言，因临床实验计划的增订而导致的计划外的推迟、之中断和总运输成本都是很大的挑战。尽管拥有严格和熟悉的在表面上审查和同意处理全过程，大多数初稿的计划还是会增订多次，引人注意是III期研究成果。

美国塔夫茨制剂联合开发研究成果之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型精细化工日本公司和CRO日本公司合作，收集2010至2013中期836个I期-IIIb期或IV期的亚洲地区临床实验计划，并对间有应的984次计划增订透过数据分析，以了解到如何管理制度和提高计划外的大量总运输成本，以及对已初稿计划做重大改变而导致的研究成果推迟情况。具体见表1。

研究成果只数据分析了重大突破的、亚洲地区性的计划增订。即在亚洲地区范围内、经过一个委员会或者政府部门部门准予，还需在表面上同意的才能试行的增订。仅局限于某个第三世界的增订被排除在外。

进行这项研究成果的日本公司包含有艾伯维、Alexion、安进、哈特菲尔德泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个检验计划之中，有57%历程了至少一次的重大突破增订，平均每个计划有2.1次重大突破增订，其之中31个计划增订周内有约5次。另外，I期、II期和III期计划的平均增订周内分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破增订之中，2015年数据为45%被进行的日本公司当成“以外”或“全然”可以避免的。可以避免的增订包含：计划设计缘故、详述年前后不一致以及入组标准不可行。这类增订在2010年的研究成果计划之中比例为33%。另外，每3个重大突破增订之中就有1个被定义为“全然不可避免”，包含生产上的变化和政府部门部门要求的增订。见表2。

重大突破增订大多数愈演愈烈在入组过渡阶段(62%)，其之中23%愈演愈烈在首名实验者第一次用药年前。15%的重大突破增订愈演愈烈在停止入组后。就增订筹划人而言，74%由申办方筹划，20%是因为政府部门部门的要求而透过的，另外有6%是由于主要研究成果者的缘故。

增订使得研究成果小时缩减，结构上研究成果接下来小时和用药生命期分别平均增加了18%和64%。平均来看，与没有人增订计划的研究成果间有比，愈演愈烈至少1次重大突破增订的研究成果接下来小时要长3个月(580天vs 490天)。

从运输成本来看，增订后的研究成果计划通常比未增订年前实际配对和入组患者数明显增加。另外，重大突破增订的试行需总运输成本运输成本，II期和III期计划的1次增订所关乎到的实际上开销之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破增订既会对配对和入组起着积极的作用，但也会造成越来越长的用药生命期和越来越高的开销。本研究成果结果显示，一个类似的增订会增加65天的研究成果生命期(之中位值)。增加的小时里，46%可用督导所需的改变。而总小时表的43%与获高管层以及一个委员会同意间有研究成果结果结果显示，III期研究成果的一项重大突破增订的运输成本的之中位值是53.5万美元，比本来预期的要高。这个数字仅反映实际上运输成本，而且因为进行调查的日本公司只报告了以外运输成本，这个数字并不比较简单。增订计划导致的最高的实际上运输成本是变越来越供应商买断以及额外偿还给一个委员会的开销。而因此增加的间接运输成本显然远高于实际上运输成本。据估算成功联合开发一个新药的开销(实际上运输成本加上与临床联合开发的人力和区内间有关的运输成本)，试行一项III期研究成果计划的重大突破增订导致的间接运输成本的总数比实际上运输成本高3-4倍。

计划增订缩减了临床研究成果接下来的小时，最大的代价是推迟了市场上应用新的治疗方法和那些需得到这些处方的患者的小时。很多日本公司都并未发现自己，应提高大量增订计划的情形愈演愈烈。

要提高不必要的计划增订，要对上游的研发计划和计划设计全过程透过关键性的加以改进。目年前为止越来越多的日本公司采用预测性的数据分析，以在早期决策过渡阶段想方设法提高计划修改增益。针对计划增订开展后续研究成果，包含评估计划增订督导对小时影响，对研究成果之中心督导效率基质度数据分析，以及了解到进行研究成果的实验者的经验。

当年前的制剂联合开发处于越来越高的风险、越来越高于的效率和越来越高的投资周边环境之中，提高可避免的计划增订，可以节省小时和开销，显然资源的重新分配，并催生研究成果越来越高效的督导。

(；也：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 转译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

文中转载于《国际处方检查快照研究成果》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5